Astrozyten

Die Astroglia ist eine sehr heterogene Population von Zellen. Der Name bedeutet sternförmige Zellen. Sie sind sehr zahlreich und überall im Zentralnervensystem zu finden. Bisher gibt es keine eindeutige Definition von Astrozyten. Im weitesten Sinn könnte man auch die Ependymzellen dazu rechnen. Nicht alle Astrozyten haben eine sternförmige Morphologie, nicht alle von ihnen exprimieren den spezifischen Marker glial fibrillary acidic protein (GFAP), nicht alle kontaktieren Endothelzellen. Astrozyten sind eigentlich die Zellpopulation im Gehirn, die übrigbleibt, wenn man Neurone, Oligodendrozyten und Mikroglia abzieht. Daher sind die Astrozyten eine sehr heterogene Population bezüglich ihrer Morphologie und ihrer Funktion. Es zeigt sich immer mehr, dass Astrozyten so heterogen wie Neurone sind und dass Astrozyten in verschiedenen Hirnregionen unterschiedliche Eigenschaften haben.

Die Morphologie der Astrozyten ist heterogen

Einige Astrozyten haben eine sternförmige Morphologie mit einigen primären Ausläufern, die vom Soma ausgehen, obwohl es auch da eine sehr große Heterogenität gibt. Eine ursprüngliche morphologische Eigenschaft der Astroztyten ist die Expression von Intermediärfilamenten, die das Zellskelett aufbauen. Die Haupttypen der astroglialen Intermediärfilamente sind GFAP und Vimentin. Die Expression von GFAP wird sehr häufig als spezifischer Marker für die Identifizierung der Astrozyten genutzt. Es funktioniert sehr gut bei kultivierten Astrozyten, aber im Gewebe variieren die Expressionslevel von GFAP sehr stark. Während GFAP in praktisch allen Bergmann-Gliazellen im Cerebellum exprimiert wird, exprimieren es nur weit weniger als die Hälfte der Astrozyten im Cortex. Sogenannte protoplasmatische Astrozyten findet man in der grauen Substanz. Sie haben sehr viele sehr dünne Ausläufer, die sehr elaboriert und komplex sind. Die Ausläufer dieser Astrozyen kontaktieren Blutgefäße und bilden die sogenannten perivaskulären Endfüße. Zudem haben sie sehr viele Kontaktestellen mit Neuronen. Einige der protoplasmatischen Astrozyten haben auch Fortsätze, die zur Pia reichen, wo sie sogenannte subpiale Endfüße ausbilden. Die Dichte der protoplasmatischen Astozyten im Cortex variiert zwischen 10 000 und 33 000 pro mm³. Sie bedecken einen großen Teil der neuronalen Membranen. Die fibrösen Astrozyten findet man in der weißen Substanz. Sie haben lange Ausläufer bis zu 300μm, sind viel weniger verzweigt als die protoplasmatischen Astrozyten. Sie bilden auch perivaskuläre und subpiale Endfüße. Zudem haben sie Kontakt zu Axonen am Ranvierschen Schnürring. Eine weitere große Gruppe der Astrozyten sind die Radialglia, bipolare Zellen mit langen Ausläufern. Radialglia haben üblicherweise zwei Ausläufer, wobei der eine einen Endfuß an der Ventrikelwand und der andere an der Pia zu finden ist. Radialglia sind sehr verbreitet im sich entwickelndem Gehirn. Im erwachsenen Gehirn verschwinden die Radialglia bei höheren Vertebraten , während man sie bei niederen Vertebraten erhalten bleiben. Die einzige radiale Glia, die man in allen Vertebraten auch im Erwachsenenalter findet, ist die Müller-Zelle, eine Radialzelle der Retina. Diese Zelle hat eine sehr charakteristische Morphologie, hat lange Ausläufer bis hin zu den Stäbchen und Zapfen. Beim Menschen macht die Müller-Glia bis zu 20% des Gesamtvolumens der Retina aus. Im Cerebellum findet man eine semi-radiale Glia, genannt Bergmann-Glia. Diese Zellen haben relativ kleine Zellkörper und 10 – 20 Ausläufer, die von der Purkinje-Zellschicht durch die Molekular-Schicht zur Pia-Oberfläche reichen.  Früh während der Entwicklung sind diese Zellen wahre Radialgliazellen, aber in der späten Entwicklung verschwinden die Ausläufer an die ventrikulären Oberfläche. Ungefähr acht Bergmann-Gliazellen gruppieren sich um ein einzelnes Purkinje-Neuron, und deren Ausläufer haben enge Kontakte mit dem  Dendriten der Purkinje-Zelle. Die Ausläufer für diese Bergmann-Gliazellen sind extrem feingliedrig und sie haben viele Kontakte mit synaptischen Regionen in der Molekular-Schicht. In anderen Regionen des ZNS findet man verschiedenste Populationen von Astrozyten, sogenannte ´velate´  Astrozyten befinden sich im Cerebellum, wo sie Körnerzellen umhüllen. Jeweils ein solcher ´velater´ Astrozyt umhüllt eine einzelne Körnerzelle. Sogenannte interlaminare Astrozyten findet man im Cortex von höheren Primaten. Ihre Besonderheit ist ein sehr langer einzelner Ausläufer, der bis zu 1 mm lang sein kann. Tanyzyten sind spezialisierte Astrozyten, die man in periventrikulären Organen findet, z. B. der Hypophyse.  Pituizyten sind eine spezialisierte Form der Astroglia in der Neurohypophyse. Ihre Ausläufer umhüllen neurosekretorische Axone. Sogenannte perivaskuläre und marginale Astrozyten sind sehr nahe an der Pia, wo sie mit vielfältigen Endfüßen Blutgefäße kontaktieren. Andere Formen sind Ependymozyten, Choroid Plexus Zellen und retinale Pigment-Epithelzellen, die man auch im weitesten Sinne zu den Astrozyten rechnen kann.

Funktionen von Astrozyten

Konzept der Radialglia als Stammzelle

Neurone und Makrogliazellen stammen von neuroepithelialen Zellen. Früh in der Entwicklung bilden sich Radialgliazellen aus, von denen inzwischen bekannt ist, dass sie die neuralen Vorläuferzellen bilden. Sie produzieren durch asymmetrische Zellteilung neuronale Vorläufer, die dann zu Neuronen werden. Sie nutzen die Ausläufer der Radialgliazellen, um zu ihrer Zielstelle zu wandern. Später in der Entwicklung wandelt sich die Radialglia in Astrozyten um. Einige Zellen mit astrozytären Eigenschaften in der sogenannten Stammzell-Nische behalten die Eigenschaft bei, neurale Zellen zu generieren. Diese findet man in der Subventrikulär-Zone und im Hippocampus. Wie Astrozyten exprimieren diese Zellen das Intermediärfilament GFAP. Bei Nagern generiert die  Subventrikulär-Zone ständig neue Neurone, die in den Riechkolben wandern. Im Hippocampus werden auch aktivitätsabhängig neue Neurone generiert.

Astrozyten kontrollieren die extrazelluläre Kaliumhomeostase

Um eine kontrollierte neuronale Aktivität zu ermöglichen, muss die extrazelluläre Konzentration von Kalium sehr stabil gehalten werden. Während im normalen Gehirn die Kaliumkonzentration bei 3μmol relativ konstant ist, kann sie durch extreme neuronale Aktivität bis zu 10 μmol steigen und sogar höhere Werte unter pathologischen Bedingungen erreichen. Astrozyten puffern hohe Kaliumspiegel durch zwei verschiedene Mechanismen: Das sogenannte ´spatial buffering´ ist ein passiver Mechanismus, der Kalium an den Stellen in die Astrozyten aufnimmt, wo hohe Werte auftreten. Kalium kann dann innerhalb der Astrozyten bzw. innerhalb des Netzwerkes der gekoppelten Astrozyten verteilt werden und an Stellen ausgeschüttet werden, wo die extrazelluläre Kaliumkonzentration niedrig ist. Bei Müller-Zellen hat man diesen Mechanismus Kalium-´siphoning´ genannt. Der zweite Mechanismus ist die aktive Aufnahme von Kalium durch die Aktivität der Natrium-Kalium –ATPase.

Astrozyten entfernen überschüssiges Glutamat

Glutamtat ist der am weitesten verbreitete Neurotransmitter im Gehirn der Vertebraten.  Wenn Glutamtat im Überschuss über einen längeren Zeitraum freigesetzt wird, wirkt es als ein sehr starkes Neurotoxin, das zum Absterben von Neuronen führt. Astrozyten nehmen die Hauptmenge des Glutamats aus dem extrazellulären Raum auf, das durch neuronal Aktivität freigesetzt wird. Sie akkumulieren ungefähr 80% des frei gesetzten Glutamats, während der Rest von Neuronen aufgenommen wird. Es gibt fünf Typen von Glutamat-Transportern im menschlichen Gehirn, zwei davon werden praktisch ausschließlich von Astrozyten exprimiert. Glutamat-Transporter sind Co-Transporter, die die Natrium-Gradienten ausnutzen. Dadurch kommt es zu einer signifikanten Natrium Akkumulation beim Glutamat-Transport. Astrozyten wandeln das Glutamat in Glutamin um und geben es wiederum in den Extrazellulärraum frei. Glutamin wird von Neuronen aufgenommen und kann wieder in den aktiven Neurotransmitter umgewandelt werden. Diesen Prozess nennt man den Glutamat-Glutamin-Zyklus. In pathologischen Situationen wie z. B. Ischämie vermutet man, daß diese Transporter umgekehrt arbeiten und somit Glutamat freisetzen. Die erhöhte Glutamatkonzentration ist toxisch und beschleunigt so die Schadenskaskade.

Astrozyten kontrollieren den lokalen Blutfluss und versorgen Neurone mit Metaboliten

Die Astrozyten sind das zentrale Element der neurovaskulären Einheit und integrieren neuronale Aktivität und lokalen Blutfluss. Die Basallaminar der Blutgefäße ist fast gänzlich umgeben von astrozytären Endfüßen. Der Astrozyt ist somit in der strategischen Position sowohl mit dem Blutsystem als auch mit Neuronen - insbesondere mit Synapse und Axon - zu kommunizieren. Erhöhte Aktivität in Neuronen löst Kalziumsignale bei Astrozyten aus und diese integrieren die Signale für die neurovaskuläre Einheit. Die astrozytäre Aktivität führt zur Freisetzung von vasoaktiven Substanzen aus den Astrozyten, die den lokalen Blutfluss regeln können. Dabei können Astrozyten sowohl Vasodilatation als auch Vasokonstruktion auslösen, abhängig von den Substanzen, die sie frei setzen. Zudem sind die Astrozyten auch die Energiespeicher des zentralen Nervensystems. Sie sind die einzigen Zellen im ZNS, die Glykogen-synthetisierende Enzyme exprimieren und sind damit der Glykogen-Speicher des Gehirns. Es wird vermutet, dass sie unter ischämischen Bedingungen Glykogen abbauen und somit die Neurone versorgen können.

Astrozyten kontrollieren Synaptogenese und die Stabilität von Synapsen

Astrozyten können die Bildung, Reifung  und Stabilität von Synapsen regulieren und kontrollieren somit die Konnektivität der neuralen Schaltkreise). Sie können verschiedenste Faktoren frei setzen, die auf die Synapsenbildung einwirken. Cholesterol und Thrombin sind Substanzen, die von Astrozyten frei gesetzt werden und die Synapsenbildung regulieren. Ohne Astrozyten formen Neurone viel weniger Synapsen. Astrozyten kontrollieren auch die Reifung der Synapsen über mehrere Mechanismen, die die postsynaptische Dichte kontrollieren. Tumornekrosefaktor-α ist solch eine Substanz, der die Akkumulation von Glutamatrezeptoren in der postsynaptischen Membran reguliert. Ein weiterer Faktor ist ´activity dependent neurotrophic factor´, der die Dichte der NMDA Rezeptoren erhöht.

Das Konzept der ´Tripartite Synapse´

In der grauen Substanz sind Astrozyten sehr eng mit neuronalen Membranen und speziell mit synaptischen Regionen assoziiert. Die astrogliale Membran umhüllt zum Teil präsynaptische und postsynaptische Strukturen. Im Hippocampus zum Beispiel sind 60% aller axo-dendritischen Synapsen von Astrogliazellen umhüllt. Dieser Astrozyten-Synapsen-Kontakt zeigt auch Spezifität. Die Astroglia-Membran umhüllen etwa 80% der großen perforierten Synapsen, dagegen nur die Hälfte der kleinen. Im Cerebellum sind die glialen synaptischen Kontakte sogar noch dichter. Praktisch alle Synapsen, die von den Parallelfasern zu den Dendriten der Purkinje-Zellen gebildet werden, sind von Bergmann Glia-Membranen umgeben. Die Strukturen der Astrozyten sind sehr nahe an der prä- und postsynaptischen Membran. Dieser sehr enge Kontakt impliziert auch, dass Neurotransmitter, der im Spalt freigesetzt wird, auch astrozytäre Membranen erreicht. Da Astrozyten verschiedene Neurotransmitter-Rezeptoren exprimieren, können sie somit neuronale Aktivität detektieren. Interessanterweise exprimieren Astrozyten ähnliche Rezeptoren wie die sie umgebende Neurone. Im Cerebellum zum Beispiel findet man bei Purkinje Zellen und Bergmann Gliazellen Rezeptoren für Glutamat, ATP, Noradrenalin, Histamine und GABA. Im Cortex haben pyramidale Neurone und die umgebenden Astrozyten Rezeptoren für Glutamat und Purinorezeptoren während in den Basalganglien Neurone und Astrozyten sensitiv auf Dopamin reagieren. Diese enge Verbindung von Astrozyten und Synapsen hat zu dem Modell der ´tripartite synapse´ geführt. In diesem Konzept wird eine Synapse aus drei Elementen aufgebaut: der präsynaptischen Terminale, der postsynaptischen neuronalen Membran und dem sie umgebenden astrozytären Membrankomplex. Neurotransmitter, die von der präsynaptischen Terminale freigesetzt werden, stimulieren sowohl die postsynaptische neuronale Membran als auch die perisynaptische astrogliale Membran. Somit wird ein Signal sowohl in der postsynaptischen als auch in den ihn umgebenden Astrozyten erzeugt. Dieses astrozytäre Signal kann sich innerhalb der Zelle ausbreiten oder sogar über größere Areale im astrozytären Synzytium. Dieses Signal kann auch wiederum Neurotransmitter aus den Astrozyten frei setzen, wodurch eine Rückkopplung erreicht wird. Die Astrozyten-Signale sind erheblich langsamer als die der Neurone, und es wird spekuliert, dass die Astrozyten eher als langsame Integratoren wirken (Verkhratsky et al., 2010).

Astrozyten detektieren synaptische Aktivität

Für bestimmte Hirnareale wurde gezeigt, dass Astrozyten direkt auf synaptische Aktivität reagieren. Im Cortex wurden zum Beispiel spontane miniatur-erregbare Ströme an Astrozyten gemessen ähnlich wie man sie bei Neuronen kennt.

Das Konzept der Gliotransmission

Astrozyten können eine ganze Reihe von Neurotransmittern freisetzen. Diese Transmitter werden als Gliotransmitter bezeichnet, obwohl sie dieselben Moleküle sind, die auch von Neuronen frei gesetzt werden, nämlich insbesondere Glutamat, ATP, GABA und D-Serine. Taurine und möglicherweise Kynurensäure sind wahrscheinlich Substanzen, die exklusiv von Gliazellen freigesetzt werden,  also wahre Gliotransmitter. Es werden derzeit verschiedene Mechanismen diskutiert, wie diese Substanzen freigesetzt werden. Diese Mechanismen umfassen

1.    Diffusion durch Membrankanäle wie zum Beispiel Volumen-aktivierte Chlorid-Kanäle, Connexin Hemikanäle oder   P2X7 Purinorezeptoren.

2.     Durch Transporter wie zum Beispiel den Glutamat-Transporter oder den Cystin-Glutamat-Austauscher.

3.     Durch Kalzium-abhängige Exozytose ähnlich wie bei Neuronen beschrieben.

Es gibt eine Reihe von Hinweisen, dass Astrozyten in der Lage sind, Substanzen über Exozytose frei zu setzen. Sie exprimieren eine ganze Reihe von Proteinen, die für den Freisetzungsmechanismus wichtig sind, wie zum Beispiel Synaptobrevin 2, Syntaxin1 oder Synaptosome-assoziiertes Protein von 23 kDa. Zusätzlich exprimieren Astrozyten auch die Transporter, die notwendig sind für Neurotransmitter-Transport in die sekretorischen Vesikel wie zum Beispiel V-ATP-ase und die drei bekannten Isoformen des vesikulären Glutamattransporters, VGLUT 1, 2, 3. Elektromikroskopischen Studien zeigen, dass diese VGLUTs in Astrozyten mit kleinen Vesikeln assoziiert sind. Die Kalzium-abhängige exozytotische Glutamtatfreisetzung aktiviert neuronale Antworten wie zum Beispiel die langsamen Einwärtsströme, die über NMDA Rezeptoren wahrscheinlich extrasynaptisch vermittelt werden. Obwohl die Hinweise sich häufen, dass diese Form von Neuron-Glia-crosstalk in verschiedenen Hirngebieten nachzuweisen ist, ist deren Bedeutung bisher noch unklar.

Astrozytäre Synzytien

Astrozyten in der grauen Substanz sind sehr intensiv über elektrische Synapsen gekoppelt, geformt von den Connexinen32 und 43. Diese Connexine spielen zum Teil auch eine Rolle für die Ausbreitung von Kalziumwellen, die man zuerst in Zellkultur, später aber auch in situ und in vivo gefunden hat. Diese Kalziumwellen, bei denen auch purinerge Rezeptoren eine wichtige Rolle spielen, breiten sich mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 20μm/ s aus und können bis zu Hunderten von Astrozyten aktivieren. Die Bedeutung dieser Kalziumwellen ist bisher noch unklar, aber sie könnten Einflüsse auf Blutdruckregulation und neuronale Aktivität haben.

Astrozyten im pathologischen Gehirn

Bei vielen Erkrankungen des zentralen Nervensystems findet man eine Veränderung der Astrozyten-Morphologie. Dieser Prozess wird Astrogliose genannt. Er ist charakterisiert durch eine Hochregulation des Intermediär-Filamentproteins GFAP, das sich auch in der Pathologie als Marker verwenden lässt. Astrozyten im pathologischen Gehirn können ähnlich wie Mikrogliazellen Zytokine, Chemokine und Wachstumsfaktoren freisetzen und damit die Pathologie beeinflussen. Für die Regeneration sind die so genannten reaktiven Astrozyten, die bei einer Astrogliose auftreten, eher hinderlich. Man spricht hier auch von einer Glia-Narbe. Die reaktiven Astrozyten bzw. die Astrogliose findet man bei sämtlichen Verletzungen des Gehirns und bei Krankheiten wie z. B. der Alzheimerschen Krankheit oder Multipler Sklerose.

Modifiziert aus: Kettenmann H.; Verkhratsky A. (2011) Neuroglia - Living Nerve Glue,  Fortschritte der Neurologie und Psychiatrie   79: 588-597

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